一，Translational Bioinformatics （T-Bio）
主要研究是发展挖掘大生物医学数据（Biomedical Big Data）的统计和计算方法和生物信息学工具。我们分别与浙江大学医学院附属邵逸夫医院和附属妇产科医院共同构建肺癌和妇科肿瘤转化医学信息平台，重点研究融合临床信息和疾病组学信息的转化医学综合知识库构建技术，为精准医学奠定重要基础。
（1）癌症基因组测序数据中的突变检测的生物信息工具
近年来出现的新一代测序技术（next generation sequencing，NGS）是在分子生物学和基因组学中最具突破性的进展之一，对癌症基因组大规模和无偏的测序极大地促进了癌症的研究。但目前癌症基因组测序领域面临的重大挑战包括癌症的异质性、肿瘤和正常组织DNA的混合和体细胞突变的复杂性。我们将致力于开发推断体细胞突变模式、估计肿瘤组织的纯度和鉴定肿瘤中亚克隆等统计学和生物信息学的工具；发展的分析平台将应用于分析TCGA(The Cancer Genome Atlas)大规模外显子测序数据，挖掘各种癌症的驱动基因。
（2）鉴定癌症中驱动突变基因和生物学代谢途径
所有的癌症都源自于体内肿瘤细胞的DNA序列异常，但这并不意味着癌症基因组中所有体细胞突变都参与了癌症的发展，它们中的大多数与致癌无关。因此，专用术语驱动突变（Driver Mutation）和乘客突变(Passenger mutation)被用来区分这两者间的区别。新一代测序技术可以全面无偏地检测体细胞基因组变异包括核苷酸替换，插入和缺失（indel），拷贝数改变和染色体重排，彻底革新了癌症基因组研究的手段。目前癌症基因组测序领域面临的一个重大挑战是就是如何从癌症基因组中存在的大量突变中筛选出若干个驱动基因。这些驱动突变基因有望成为药物靶点和应用于个性化的基因靶向癌症治疗。知道这些关键基因，有助于我们了解癌症形成过程以及开发新的药物。
（3） 发展高通量基因组和表观基因组数据的分析平台
为在我们的研究中充分利用NGS技术，我实验室已经发展了一系列与NGS技术相关应用（如RNA和小RNA测序、表观基因组测序、芯片测序和基因组捕获测序等）的操作流程和数据分析软件。我们将继续发展用于分析piwi-RNA和综合分析甲基化和羟甲基化的生物信息学工具。
二，Translational Genomics （T-Gen）
主要研究是综合实验学手段和生物信息学方法鉴定人类群体和动物模型中的疾病基因功能，揭示肿瘤的发生、发展和转移的分子机制。最终目标是在肺癌及妇科癌中发现新的诊断和预后的生物学标记及其药物靶点。
（1）Xrn2调控成熟小RNA的表达及其在自发性肺癌中的机制
非吸烟肺癌是一个全球性的公共健康问题。小鼠自发性肺肿瘤的发生可作为一个人类非吸烟肺癌的动物模型。我们发现了基因Xrn2的顺式调控变异与近交小鼠品系的自发性肺肿瘤发生有关，肺组织中的Xrn2高表达增加肺癌发生风险。Xrn2编码5’-3’外切核糖核酸酶2，其表达在多种类型的肿瘤中均是上调的。但是，Xrn2在自发性肺肿瘤的致癌分子机制尚不清楚。研究发现Xrn2在线虫中调控包括Let-7在内的成熟miRNA的降解，敲低Xrn2表达会增加线虫中Let-7水平。Let-7是著名的抑癌小RNA基因，它调控多个肿瘤发生的重要蛋白如RAS, MYC 和 HMGA2的表达。我们的研究假设是，Xrn2介导的miRNA-mRNA调控网络的失调是导致自发性肺癌发生的根源之一。主要内容是探索Xrn2促进自发性肺肿瘤发生的分子机制。主要目标是发现多个由Xrn2介导的miRNA及其靶目标，为非吸烟肺癌诊断提供新的生物标记和抗癌治疗的新靶点。
（2） 肺癌预后的lncRNA分子标记
大约50%非小细胞肺癌I期和II期病人在手术后仍死于癌症复发，但目前还没有可靠的分子预测方法来鉴定非小细胞肺癌病人的临床结果。如果能有效鉴别那些病人容易癌症复发，对这些容易复发的癌症病人进行针对性化学化疗等措施，能有效地提高病人生存期。lncRNA是细胞中一类转录本长度超过150-200 个核苷酸的非编码RNA 分子，lncRNA在哺乳动物中基因调控有非常重要作用。但是，lncRNA在肺肿瘤发生和复发的作用机制尚不清楚。我们研究将回答以下几个主要科学问题：（i）肺癌组织中是不是存在lncRNA的表达？（ii）能否通过高通量RNA-Seq测序发现这些lncRNA？（iii）肺癌组织中lncRNA有什么生物学特性？（iv）肺癌组织中有那些lncRNA存在特异性表达？（v）肺癌组织中lncRNA能否作为病人预后的分子标记？最终研究目标是揭示lncRNA在肺癌发生、发展和复发中的分子机制。
（3） CREBBP突变在预测卵巢癌复发中的作用和可能的个性化治疗方案
卵巢癌是妇科癌死亡的首要原因，多数死亡由高度恶性浆液性卵巢癌（HGS-OVCA）引起，5年生存率仅为31％，因此需要新的治疗靶点。我们发现一个新驱动基因CREBBP（CBP）在HGS-OVCA中有显著突变，且其突变与疾病复发和预后差有关。CBP编码转录共激活因子和组蛋白乙酰转移酶CREB结合蛋白，某些突变影响TP53，BCL6和组蛋白的乙酰化活性。本研究将鉴定CBP在HGS-OVCA的复发中的作用机制和发展针对携带CBP失活突变的HGS-OVCA的新联合治疗策略。我们假设正常情况下CBP是肿瘤抑制基因；卵巢癌中的CBP突变会引起功能缺失且多与乙酰转移酶活性丧失有关；组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和铂类药物联合序贯疗法能够抑制CBP突变的肿瘤细胞生长。我们将通过细胞学，分子生物学和动物实验来验证这一假设。实验结果将为利用HDACi恢复蛋白质乙酰化水平治疗HGS-OVCA提供理论基础。
（4）卵巢癌动物模型
我实验室最近发展了一种卵巢癌新的动物模型，该模型主要采用了腺病毒诱导的三重剔除(p53/Rb/p130) 和荧光标记的原位异种移植试验方法。目前该模型被首次应用研究卵巢癌的发病和转移机制。
（5）卵巢癌转移的遗传机制
大约90%卵巢癌病人死于肿瘤转移相关的疾病。为了揭示卵巢癌转移的遗传机制（GAMEOVER，genetic architecture of metastasis in ovarian cancer）, 我们对30个病人匹配的血液、原癌和转移肿瘤组织DNA样本进行全基因组测序。我们期望从这个大规模测序项目中发现卵巢癌病人新的诊断和预后的生物学标记及其药物靶点，最终延长病人生命。
